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(科密固?)唑來膦酸注射液
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(科密固?)唑來膦酸注射液

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核準日期:

修改日期:

唑來膦酸注射液說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱:唑來膦酸注射液

英文名稱:Zoledronic Acid Injection

漢語拼音:Zuolailinsuan Zhusheye

【成份】

活性成份:唑來膦酸

化學名稱:1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二膦酸一水化物

結構式:

     

分子式:C5H10N2O7P2·H2O

分子量:290.11

輔料:枸櫞酸鈉、甘露醇、注射用水

【規格】100ml:5mg(按C5H10N2O7P2計)

【性狀】本品為無色的澄明液體。

【適應癥】

用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥。

用于治療Paget’s病(變形性骨炎)。

【用法用量】

對于骨質疏松癥的治療,推薦劑量為一次靜脈滴注5mg本品,每年一次。

目前尚無足夠證據支持可連續用藥3年以上。

對于Paget’s病的治療,推薦劑量為一次靜脈滴注5mg本品。

本品通過輸液管以恒定速度滴注。滴注時間不得少于15分鐘(參見【注意事項】)。

本品給藥前患者必須進行適當的補水,特別是同時接受利尿劑治療的患者。

對于骨質疏松癥女性患者,若飲食攝入量不足,有必要適當補充鈣劑和維生素D。

此外,對于Paget’s病患者,強烈建議在接受本品治療后10天內確保補充維生素D 和足量的鈣劑,保證每次至少補充元素鈣500mg和維生素D,每日兩次(參見【注意事項】)。本品初次治療有效的患者,疾病緩解期延長,平均緩解時間為7.7年。由于Paget’s病屬于一種終身性疾病,通常需要再次治療。Paget’s病再治療可以在初次治療一年或更長時間間隔后再次進行5 mg本品靜脈輸注。患者血清堿性磷酸酶水平和臨床療效的定期(如每6~12個月評價一次)評估,應作為病人何時進行再次治療的指導性信息。未出現臨床癥狀惡化(如骨骼疼痛或壓迫癥狀)和/或沒有符合Paget’s病復發的骨掃描結果的情況下,本品第二次靜脈輸注時間與初次治療時間應間隔12個月以上。

特殊人群用藥參見【注意事項】及【藥代動力學】。

【不良反應】

以下不良反應由本品不同的臨床試驗研究得出,包括:

l絕經后骨質疏松癥:一項納入了7736位女性的隨機、雙盲、安慰劑對照、在多國進行的關鍵骨折試驗(HORIZON-PFT)及其包括了2,456名女性的延伸研究。

lPaget’s病:兩項納入了357名患者的雙盲、隨機、安全性和有效性試驗。

l預防近期創傷性髖部骨折患者出現再發臨床骨折:一項納入了2,127名男性和女性的隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的終點研究(HORIZON-RFT)。

l治療和預防糖皮質激素誘發的骨質疏松癥:一項納入了833名男性及女性患者的隨機、多中心、雙盲、分層、陽性對照試驗。

l男性骨質疏松癥或繼發于性腺機能減退的嚴重骨質疏松癥:一項納入了302位男性患者的隨機、多中心、雙盲、陽性對照試驗。

l在伴隨骨質減少的絕經后女性中預防骨丟失:一項納入了581名絕經后女性的為期2年的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗。

治療絕經后婦女和男性骨質疏松癥,預防髖部脆性骨折后再發骨折,預防和治療糖皮質激素引起的骨質疏松癥,變形性骨炎

在治療男性與絕經后婦女骨質疏松癥,預防髖部脆性骨折后再發骨折,預防和治療糖皮質激素引起的骨質疏松癥以及Paget’s病的研究中證實,本品與安慰劑或陽性對照藥相比,嚴重不良事件的總體發生率無顯著差異,大多數不良事件為輕到中度。在上述臨床研究中,本品給藥方法均為每年給藥一次。

與靜脈使用雙膦酸鹽一樣,本品最常見的用藥后癥狀包括(治療絕經后婦女骨質疏松癥的研究中的發生率):發熱(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感樣癥狀(7.8%)、關節痛(6.8%)、頭痛(6.5%),絕大多數出現于用藥后3天內。這些癥狀絕大多數為輕到中度,并在出現不良事件后3天內緩解。之后再使用本品時,這些癥狀的發生率顯著下降。

如有需要,可在給藥后短時間內服用對乙酰氨基酚或布洛芬,這樣可以使本品給藥后前3天內出現的用藥后癥狀的發生率降低約50%。

按照MedDRA系統器官分類對臨床試驗中的藥物不良反應列表如下(表1)。這些懷疑與本品相關的不良反應(由研究者評價)發生率來自于支持下述適應癥的臨床研究綜合數據:治療男性和絕經后婦女骨質疏松、預防髖部脆性骨折后再發骨折、治療和預防糖皮質激素引起的骨質疏松和Paget’s病。在每一個系統器官分類中,藥物不良反應以發生頻率排列,最常見者列為首位。此外,每一項藥物不良反應發生頻率通過CIOMS III規則評價:很常見(≥1/10),常見(≥1/100,<1/10),不常見(≥1/1,000,<1/100),罕見(≥1/10,000,<1/1,000),非常罕見(<1/10,000)(包括單發病例報告)。

1在臨床試驗中懷疑與使用本品后有關的藥物不良反應

傳染及感染

 

不常見:

流行性感冒,鼻咽炎

血液和淋巴系統疾病

 

不常見:

貧血

代謝及營養疾病

 

不常見:

食欲降低*

精神疾病

 

不常見:

失眠

神經系統疾病

 

常見:

頭痛、頭暈。

 

不常見:

昏睡*、感覺異常、嗜睡、震顫、暈厥。

眼睛疾病

 

不常見:

結膜炎、眼痛。

 

罕見:

眼色素層炎*、鞏膜外層炎、虹膜炎。

耳朵和迷路疾病

 

不常見:

眩暈。

血管疾病

 

不常見:

高血壓、面部潮紅

呼吸系統、胸腔和縱隔疾病

 

不常見:

咳嗽、呼吸困難*。

胃腸道疾病

 

常見:

惡心、嘔吐、腹瀉。

 

不常見:

消化不良*、上腹痛、腹痛*、胃食管返流、便秘、口干、食管炎*。

皮膚和皮下組織疾病

 

不常見:

皮疹、多汗*、瘙癢、紅斑。

肌肉骨骼和結締組織疾病

 

常見:

肌痛*、關節痛*、骨痛、背痛、肢體疼痛。

 

不常見:

頸痛、骨骼肌強直*、關節腫脹*、肌痙攣、胸部肌肉骨骼痛*、肌肉骨骼痛、關節僵直*、關節炎、肌無力。

腎臟和尿路疾病

 

不常見:

血肌酐升高、尿頻、蛋白尿。

全身性疾病和用藥部位病變

 

非常常見:

發熱。

 

常見:

流感樣疾病、寒戰、疲勞*、無力、疼痛*、不適。

 

不常見:

外周性水腫、口渴*、急性期反應*、非心血管性胸痛。

         
 

* 單項試驗中最常報告的不良反應:非常常見:肌痛、關節痛、疲勞、疼痛;常見:昏睡、呼吸困難、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌(肌肉)強直、關節腫脹、胸部肌肉骨胳痛、關節僵直、食欲降低、口渴、急性期反應;不常見:眼色素層炎

在單項試驗中報告的未在上表中列出的其他不良反應(由于數據有限,唑來膦酸組與安慰劑組相較發生率較低)包括:

心臟疾病:心房纖顫*、心悸

眼部疾病:眼部充血

胃腸道疾病:胃炎、牙痛

全身疾病和給藥部位病變:輸液部位反應

檢查:C-反應蛋白升高

代謝和營養疾病:低鈣血癥

神經系統疾病:味覺障礙

*參見‘選擇的不良反應的描述’項下‘心房纖顫’部分內容。

選擇的不良反應的描述:

腎功能損害:

靜脈給予雙膦酸鹽(含唑來膦酸),會導致腎功能損害(血漿肌酐水平增加)或罕見情況下出現急性腎衰。已有患者接受唑來膦酸治療后可出現腎功能損害,特別是有既往腎功能損害或存在其他危險因素的患者(例如:高齡患者、接受化療的腫瘤病人,同時使用對腎功能有害的藥物,伴隨利尿劑治療,嚴重脫水等)尤為嚴重,多數出現腎功能不良反應患者的治療劑量為每3~4周4mg唑來膦酸,但是也有患者在單次唑來膦酸給藥后出現。

在HORIZON-PFT 核心試驗中,治療3年后,對于肌酐清除率改變(每年給藥前測量)以及腎損傷和腎衰竭的發生率,本品組和安慰劑組之間相當。本品組與安慰劑組血漿肌酐水平在給藥后10天內一過性升高分別為1.8%和0.8%。

在為期3年的HORIZON-PFT延伸試驗中,繼續應用本品的患者(即,總共暴露本品6年)有2.9%出現一過性血清肌酐升高;相應的,停止用藥的患者中(即,核心試驗中應用本品3年,隨后在延伸試驗中應用安慰劑3年),有0.65%出現該反應。然而,在研究結束時2個治療組的血清肌酐隨時間較基線的平均變化<0.5 micromol/L(即,2個治療組分別為+0.4和-0.26 micromol/L)

在預防男性及女性髖部骨折后再發骨折,治療男性骨質疏松癥,預防糖皮質激素引起的骨質疏松癥的試驗中,超過3年的治療時間,肌酐清除率改變(每年給藥前測量)以及腎損傷和腎衰竭的發生率,本品組、安慰劑組和對照組之間相當。

低鈣血癥:

在HORIZON-PFT 核心試驗中,本品組約0.2%患者出現給藥后血鈣水平降低(低于1.87 mmol/L)。臨床未觀察到血鈣降低的癥狀。

在HORIZON-PFT延伸試驗中,核心試驗中應用安慰劑、延伸試驗中應用本品患者的0.4%已經證實出現低鈣血癥事件(參見臨床研究)。在其他治療組沒有出現已經證實的低鈣血癥。所有病例都是無癥狀的,不需要治療或進行干預。

在HORIZON-RFT 試驗中,接受本品治療的患者沒有出現血清鈣水平低于1.87 mmol/L。

在Paget’s病研究中,約有1%的患者會出現低血鈣癥狀。

局部反應:

在HORIZON-PFT試驗中,0.7%的患者在給予唑來膦酸時,在注射部位會出現例如紅腫和/或痛的局部反應。

在HORIZON-RFT試驗中,唑來膦酸組與安慰劑組不良事件發生率相當。

頜骨壞死:

有關骨壞死(主要是頜)最早的報道出現在接受雙膦酸藥物包括唑來膦酸治療的癌癥患者中(不常見)。一些患者有包括骨髓炎在內的局部感染,大多數報告為腫瘤患者在拔牙或牙科手術后。多種危險因素都可導致頜骨壞死,包括癌癥診斷及伴隨治療(化療、抗血管生成藥物、放療、皮質類固醇),以及并存的其他病理狀態/疾病,例如貧血、凝血功能障礙、感染、牙科疾病。雖然并無直接的因果關系,但在骨壞死的恢復期中要慎行牙科手術,因為可能會延長痊愈時間(見【注意事項】)。

HORIZON-PFT核心試驗共7,736名患者入組,其中治療組和安慰劑組各出現1例頜骨壞死。2例患者均已治愈。

在HORIZON-PFT延伸試驗的2,456名參與治療患者中,有2例證實的頜骨壞死病例,1例發生在核心試驗和延伸試驗均接受本品的患者中(即,暴露于本品6年),1例發生在核心試驗接受安慰劑、延伸試驗接受本品的患者中(即,暴露于本品3年)。2位患者均具有不良口腔衛生史,且均完全康復。

心房纖顫

在一項為期3年的絕經后婦女骨質疏松的試驗(HORIZON PFT)中,使用本品的治療組心房纖顫不良事件的總體發生率為2.5%(3,862中96例),安慰劑組的發生率為1.9%(3,852中75例)。治療組心房纖顫嚴重不良事件的總體發生率為1.3%(3,862例中51例),安慰劑組的發生率為0.6%(3,852中22例)。尚不清楚心房纖顫發生率增加的機理。在其他唑來膦酸臨床試驗中沒有觀察到本研究中組間心房纖顫不良事件發生率存在的不一致的狀況。

HORIZON-PFT延伸試驗中,核心試驗和延伸試驗接受本品的患者(即,總共暴露于本品6年)中心房纖顫不良事件發生率為3.4%(613例中21例),而核心試驗接受本品、延伸接受安慰劑的患者(即,暴露3年)發生率為2.1%(616例中13例)。接受本品6年的患者心房纖顫嚴重不良事件發生率為2%(613例中12例),而接受本品3年,隨后接受安慰劑3年的患者發生率為1.1%(616例中7例)。這些不一致沒有統計學意義。

上市后經驗

以下是本品上市后經自發病例報告和文獻病例報告獲得的藥物不良反應。由于這些反應的自發報告是來自不能確定人數的群體,所以對于其發生頻度不可能得到可靠的估計,因此將其歸類為不清楚。這些藥物不良反應將按照MedDRA中的系統器官分類列出,并且在每個系統器官分類內,按照嚴重程度遞減順序列出這些不良反應。

眼部疾病:鞏膜炎、眼周炎

免疫系統疾病:超敏反應,包括過敏反應、過敏性休克、血管性水腫、支氣管痙攣、蕁麻疹

代謝和營養疾病:繼發于給藥后癥狀(例如,發熱、嘔吐和腹瀉)的脫水;在有潛在危險因素患者中出現的低血壓;低磷血癥

肌肉骨骼和結締組織疾病:頜骨的骨壞死(參見【注意事項】)

腎和泌尿道疾病:需要透析的或致命性的腎功能衰竭、腎功能損傷(參見【注意事項】),特別是在已有腎損害或有其它危險因素的患者中(例如,高齡、合用腎毒性藥物、伴隨應用利尿劑治療或滴注給藥后出現脫水)。

【禁忌】

對唑來膦酸或其他雙膦酸鹽或藥品成份中任何一種輔料過敏者禁用。

低鈣血癥患者(參見【注意事項】)。

肌酐清除率<35 ml/min的嚴重腎功能損害患者(參見【注意事項】)。

妊娠和哺乳期婦女(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

【注意事項】

概況

本品給藥至少15分鐘以上。

由于缺乏充分臨床使用數據,嚴重腎功能不全患者不可使用(肌酐清除率小于35ml/min)。在給予本品前,應對患者的血清肌酐水平進行評估。

給藥前必須對患者進行適當的補水,對于老年患者和接受利尿劑治療的患者尤為重要。

在給予本品治療前,患有低鈣血癥的患者需服用足量的鈣和維生素D(參見【禁忌】)。對于其他礦物質代謝異常也應給予有效治療(例如,甲狀旁腺貯備降低;甲狀腺手術;甲狀旁腺手術;腸內鈣吸收不良)。醫生應當對該類病人進行臨床檢測。

腎功能損害

本品禁用于嚴重腎功能損害(肌酐清除率<35 ml/min)的患者,其會使該人群腎衰風險增加。

已觀察到患者接受本品治療后可出現腎功能損害(見【藥物不良反應】,上市后自發報告),特別是有已知腎功能損害或存在其他危險因素(包括高齡患者、同時使用腎毒性藥物或使用利尿劑(見【藥物相互作用】),或者使用本品后脫水的患者。腎功能損害在本品單劑給藥后即可被觀察到。在有潛在腎功能損害或存在以上所述危險因素的患者中罕見發生過需要透析的或無法挽救的腎功能衰竭。

應考慮采用以下預防措施將腎臟不良反應的風險減至最低:

l每次使用本品之前應檢測肌酐清除率(如Cockcroft-Gault氏法)。血肌酐短暫升高在有腎功能損害的患者中可能加重;對于這些有風險患者應考慮給藥期間監測血清肌酐。

l當伴隨使用其他可引起腎功能損害的藥物(見【藥物相互作用】)時,須慎用本品。

l患者(特別是高齡或接受利尿治療的患者),在使用本品之前應適當的補水。

本品單次給藥劑量不應超過5mg,輸液時間不能少于15分鐘(見【用法用量】)。

肝功能不全患者

無需調整劑量(參見【藥代動力學】)。

補充鈣和維生素D

治療骨質疏松

對于日常鈣劑以及維生素D攝入不足的骨質疏松女性,進行適量補充非常重要。

治療Paget’s

骨轉換率升高是變形性骨炎的主要特征。由于唑來膦酸快速對骨轉換起效,因此在本品給藥后可能會發生短暫的,有時是有癥狀的低血鈣,通常在給藥后最初10天內最明顯(參見【不良反應】)。建議本品給藥同時給予足夠的維生素D補充劑。另外,強烈建議變形性骨炎患者接受本品治療后至少10天內,接受足量的鈣補充劑,保證每日兩次至少500 mg元素鈣。應告知患者低血鈣癥狀,并對危險患者給予足夠的臨床監護。

骨骼肌疼痛

對使用雙膦酸鹽(含本品)的患者,嚴重及偶發的失能性骨骼、關節和/或肌肉疼痛罕有報道。

頜骨壞死

頜骨壞死(ONJ):頜骨壞死主要出現在雙膦酸鹽(包括唑來膦酸)治療的腫瘤患者。這些患者中許多人也同時接受了化療和皮質激素治療。大多數患者出現頜骨壞死顯示與牙科的一些手術有關,比如拔牙。很多患者有局部感染的癥狀,包括骨髓炎。對伴有危險因素(如腫瘤、化療、抗血管生成藥物、皮質激素治療、口腔衛生狀況差)的患者使用雙膦酸鹽進行治療前,應考慮進行口腔檢查并采取適當的預防措施。

接受唑來膦酸治療期間,需要保持口腔衛生,并定期進行牙科檢查,如果有任何口腔病癥,立刻報告醫生。在治療中,這些患者應盡量避免進行牙科手術。在用雙膦酸鹽治療時發現有頜骨壞死病人,牙科手術可能會加劇該病。如果患者需要進行牙科手術,目前尚無數據表明中止雙膦酸鹽治療會減少頜骨壞死的風險。臨床醫生應對每個病人基于各自的利益/風險評估進行臨床判斷。

其他骨壞死

已有其他骨壞死(包括股骨、髖骨,膝蓋骨和肱骨)的病例報告。然而,其與唑來膦酸注射液治療的因果關系尚未確定。

非典型股骨骨折

有報道雙膦酸鹽治療可能與非典型股轉子下和股骨骨干骨折相關,主要是長期接受骨質疏松治療的患者。這些橫向或短斜的骨折可能發生在自股骨轉子下至股骨髁上的任何地方。此類骨折在微小受力或沒有創傷時即可發生,部分患者在出現完全股骨骨折前可以表現為大腿或腹股溝疼痛數周至數月。

骨折通常為雙側,因此,雙膦酸鹽治療后出現股骨骨干骨折的患者應檢查對側股骨。據報道,這些骨折愈合困難。疑似非典型股骨骨折患者應根據對患者個體的獲益風險評估,考慮暫停雙膦酸鹽治療。這些骨折也可能發生在沒有接受雙膦酸鹽治療的骨質疏松患者上,因此二者的因果關系尚未確立。

雙膦酸鹽包括本品治療期間,應建議患者對腿、臀或腹股溝疼痛及時報告,從而判斷發生股骨骨折的可能性。

本品與用于腫瘤患者的擇泰?(唑來膦酸)具有相同的活性成份,如果患者已使用了擇泰?,請勿使用本品。

目前尚無數據顯示本品會影響駕駛和操作設備的能力。

配伍禁忌

本品不能與其他鈣制劑或其他二價陽離子注射劑同時使用。

使用說明

本品不能與任何其他藥物混合或同時靜脈給藥,必須通過單獨的輸液管按照恒量恒速輸注。本品如果經過冷藏,請放置室溫后使用。必須保證輸注前的準備過程是無菌操作。

請單獨使用本品。任何未用完的溶液必須丟棄。僅有澄清的,無顆粒及無色的溶液才可以使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

有生育能力的婦女

應該建議有生育能力的婦女在接受本品治療過程中進行避孕。理論上,如果在接受雙膦酸鹽治療過程中女性妊娠,有胎兒損害的風險(例如,骨骼和其他畸形)。尚未確定不同的情況變量(例如停止應用雙磷酸鹽治療至懷孕之間的時間、使用特殊的雙膦酸鹽和特殊給藥途徑)對于該風險的影響(參見【妊娠】,【禁忌】以及【臨床前安全性數據】)。

妊娠

在妊娠期間禁用本品(參見【禁忌】)。無妊娠期女性使用唑來膦酸的數據。大鼠研究表明本品有生殖毒性作用(參見【臨床前安全性數據】)。對人類的潛在風險未知。

哺乳期

本品禁用于哺乳期女性(參見【禁忌】)。

生育力

皮下注射唑來膦酸0.1mg/kg/day可使大鼠的生育力降低。尚無人體相關數據。

【兒童用藥】

由于缺少安全性和有效性數據,不建議在兒童和18周歲以下青少年中使用本品。

【老年用藥】

老年患者(≥65歲)與年輕人具有相似的生物利用度、藥物分布和清除,因此無需調整給藥劑量。然而,由于高齡患者更常見腎功能減弱,因此對高齡患者腎功能檢測應予以特殊注意。

【藥物相互作用】

目前沒有進行明確的唑來膦酸與其他藥物相互作用的研究。唑來膦酸不是被系統性代謝的,體外試驗顯示不影響人體細胞色素P450酶系(參見【藥代動力學】)。唑來膦酸血漿蛋白結合率不高(大約23~40%),因此不會與高血漿蛋白結合率的藥物發生競爭性相互作用。唑來膦酸經腎臟排泄。

能夠影響腎功能的藥物

當本品與顯著影響腎功能的藥物(例如,氨基糖甙類或可導致脫水的利尿劑)合用時應謹慎。

主要由腎臟排泄的藥物

在有腎功能損害的患者中,主要由腎臟排泄的伴隨用藥的系統暴露量可能升高。

【藥物過量】

目前沒有關于本品過量的報道。如果發生藥物過量導致明顯的低血鈣癥狀,采取口服鈣劑和/或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進行治療可以逆轉藥物過量。

【臨床試驗】

絕經后骨質疏松癥

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中,年齡在65至89歲之間,股骨頸BMD T評分≤ -1.5且目前至少伴有兩處輕度或一處中度椎體骨折,或股骨頸BMD T評分≤ -2.5目前伴或不伴椎體骨折證據的7736名女性患者入選試驗,連續3年每年給予一次5 mg 本品。所有患者每日補充1000至1500 mg元素鈣加400至1200 IU維生素D。第I層患者(本品組3045名,安慰劑組3039名)不得接受其他骨質疏松癥藥物治療;第II層患者(本品組830名,安慰劑組822名)可以接受除雙膦酸鹽以外的其他骨質疏松癥治療。兩個主要療效變量為:第I層患者3年后椎體形態骨折的發生率,以及整個受試人群在3年的中位治療期內髖部骨折的發生率。

在第I層患者中,5561名為可評價患者,可接受椎體形態骨折的評價。3年內本品顯著降低了一次或多次新發椎體骨折的風險,本品組的骨折事件發生率為3.9%,而安慰劑組為12.8%(p < 0.0001,RR 0.30 [CI 0.24,0.38])。

整個受試人群中,本品組髖部骨折的發生率為1.45%,而安慰劑組為2.5%(p = 0.0032)。第I層患者風險降低40%,第II層患者風險降低42%。

治療期間,本品組和安慰劑組臨床骨折的發生率分別為8.4%和12.9%(p < 0.0001),臨床椎體骨折的發生率分別為0.6%和2.6%(p < 0.0001),周圍骨折的發生率分別為7.9%和10.7%(p < 0.001)。

所有時間點下(6,12,24和36個月),本品相對于安慰劑顯著增加了腰椎、髖骨和橈骨遠端的BMD。與安慰劑相比,3年的本品治療使腰椎、全髖、股骨頸和橈骨遠端的BMD分別增加了6.9%、6.0 %、5.0%和3.2%。

在本試驗的亞組患者中進行了組織形態分析(n = 89)。本品組的結果明顯優于安慰劑組。

3年后,本品組患者身高下降的程度低于安慰劑組(4.2 mm vs. 6.7 mm,p < 0.0001)。

與安慰劑相比,本品減少了因后背痛和骨折而活動受限的天數以及臥床休息的天數(所有p < 0.01)。

變形性骨炎:經X光片檢查確診,在30歲以上的輕度和中度的變形性骨炎患者(基線平均血清堿性磷酸酶水平是年齡正常值上限的2.6~3倍)中進行本品的研究。

兩項為期6個月的臨床對照試驗比較了每日口服利塞膦酸鈉30mg兩個月與單劑滴注唑來膦酸5mg的療效。治療有效定義為血清堿性磷酸酶(SAP)恢復正常或是在6個月試驗期結束時SAP超出量與基線水平相比至少下降75%。SAP超出量是指測定水平與正常中位值的差值。

上述兩項試驗中,通過測定骨形成的生物化學標記物(SAP,血清Ⅰ型膠原蛋白氨基末端肽(P1NP))和骨吸收的生物化學標記物(血清CTx1(Ⅰ型膠原蛋白交聯羧基末端肽)和尿a-CTx)的方法,證實本品比利塞膦酸鈉療效更好,顯效較快。

綜合兩項試驗數據顯示:2個月后,唑來膦酸注射液顯示出顯著優于利塞膦酸鈉的治療效果,176例病人中有158例達到治療顯效標準(90%),SAP正常化率為63%(111/176),而利塞膦酸鈉治療組分別為47%(81/171)和26%(45/171),p值均<0.001。6個月后,唑來膦酸注射液組的176例病人中有169例達到治療顯效標準(96%),有89%(156/176)的患者SAP水平恢復正常,而利塞膦酸鈉組的171例患者僅有127例(74%)達到治療顯效標準,只有58%(99/171)的病人SAP恢復正常(兩項指標,P<0.001)。

綜合研究結果,與基線值相比應用唑來膦酸注射液和利塞膦酸鈉6個月后疼痛程度和疼痛評分有相同程度的下降。

亞組治療顯效結果見表2

表2  6個月時治療顯效患者的百分比(各種因素)

亞組

唑來膦酸n/N(%)

利塞膦酸鈉n/N(%)

P值(治療差異)

SAP基線值

< 3xULN

87/90 (0.97)

74/99 (0.75)

< 0.0001

≥ 3xULN

82/86 (0.95)

53/72 (0.74)

< 0.0001

變形性骨炎的治療

口服雙膦酸鹽*

53/55 (0.96)

33/60 (0.55)

< 0.0001

靜注雙膦酸鹽

22/25 (0.88)

21/26 (0.81)

0.4590

氯屈膦酸鹽

6/6  (1.00)

2/2 (1.00)

NA

其他

8/8  (1.00)

6/7  (0.86)

0.2733

未經預先治療

80/82 (0.98)

65/76 (0.86)

0.0075

SAP=血清堿性磷酸酶;ULN=正常值上限。治療有效是指SAP恢復正常或SAP超出量與基線水平比較至少下降75%。N=測定基線值以及基線后至少測定一次SAP值患者的數量。n=治療有效患者的數量。

為期6個月的核心研究結束時被歸為達到治療效果的患者進入延伸隨訪試驗。共有153例使用唑來膦酸治療的患者和115例使用利塞膦酸鈉治療的患者進入該項延伸性觀察研究。從給藥開始之后平均為期3.8年的研究數據顯示:延伸性觀察階段結束時,與唑來膦酸組(11例患者,7.2%)比較,利塞膦酸鈉組需要再次治療(臨床評判)的患者比例較高(48例患者,41.7%)。初次給藥后到Paget’ s 病需要再次治療而結束延伸性觀察的平均時間,唑來膦酸組(7.7 年)較利塞膦酸鈉組(5.1年)長。使用唑來膦酸治療的患者中有135例維持了治療效果,而用利塞膦酸鈉治療的患者中僅有44例可維持治療效果。

延伸試驗期間的時間-治療效果曲線見圖2。

圖2  時間-治療效果曲線圖

*開始失去治療效果的時間:SAP水平不再符合治療有效標準(SAP超出量下降低于75%和/或SAP值高于正常范圍上限)。

唑來膦酸治療組6例初次給藥6個月后達有效治療,而后在延伸性觀察階段疾病復發的患者,再次使用本品治療的平均間隔時間為6.5年。其中的5例患者在第二次給藥后6個月時(LOCF)堿性磷酸酶水平保持在正常范圍(83.3%, 95% CI: 35.9%, 99.6%)。

7例給予5mg唑來膦酸治療6個月的Paget’s病患者,骨組織活檢結果顯示骨骼正常,無骨組織重建和鈣化損傷。這一結論與骨生物化學指標顯示的骨轉換率正常的結果一致。

【藥理毒理】

藥效學特征

唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物,主要作用于人體骨骼,通過對破骨細胞的抑制,從而抑制骨吸收。

雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力,可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當中,并像其他雙膦酸化合物一樣,優先聚集于高骨轉化部位。唑來膦酸的主要分子靶點是破骨細胞中法尼基焦磷酸合成酶,但并不排除還存在其他作用機制。雌激素缺乏的動物的長期試驗表明,在給藥劑量相當于人體劑量0.03~8倍的范圍,唑來膦酸可以抑制骨細胞的重吸收,增加骨密度。研究顯示骨骼強度和其他骨骼機械性能呈劑量依賴性增加。在給藥劑量相當于人體劑量的0.8~8倍時,與未切除卵巢動物(對照組)相比,唑來膦酸可以明顯改善卵巢切除動物的骨骼機械性能。組織形態分析顯示:骨骼對抗骨吸收藥物的典型反應是呈劑量依賴性抑制破骨細胞活性、骨小梁和哈佛氏系統重建位點活化頻率。給予和臨床相關劑量的唑來膦酸進行治療的動物骨骼樣本中可觀察到持續的骨骼重建。在治療動物中沒有發現礦化不良、異常的類骨質堆積和編織骨生成。

臨床前安全性數據

毒性試驗

在快速腸外給藥研究中,當大鼠皮下注射以及犬靜注唑來膦酸劑量高達每日0.02 mg/kg、給藥4周時耐受良好。大鼠皮下注射0.001 mg/kg/d和犬每2~3天靜脈注射一次唑來膦酸0.005 mg/kg、長達52周時也耐受良好。

在唑來膦酸胃腸外給藥試驗中,確定腎臟是毒性靶器官。在大鼠靜脈注射試驗中劑量高達0.6 mg/kg、犬劑量高達0.5 mg/kg時(給藥間隔不同)觀察到腎臟的不耐受性。

多次給藥研究中最常見的發現有成長中動物的長骨干骺端的初級松質骨增加(在幾乎所有劑量水平),以及1個反映本品的藥理學抗再吸收活性的發現。

生殖毒性

采用皮下給藥方式,對兩種動物進行致畸研究。當給藥劑量≥ 0.2 mg/kg/day時唑來膦酸對大鼠產生致畸作用,主要表現為外表、內臟和骨骼的畸形。給予低劑量唑來膦酸(0.01 mg/day)的大鼠會出現難產。雖然給藥劑量達到0.1 mg/kg/day時,家兔由于血鈣水平降低會產生明顯的母體毒性,但未見致畸作用和對胚胎或胎仔有影響。不良的母體效應與藥物誘導的低鈣血癥相關或可能是由其所致。

致突變性

在進行的體內外致突變試驗中,未發現唑來膦酸具有致突變性。

致癌性

在嚙齒類動物的口服致癌試驗中,未發現唑來膦酸具有潛在的致癌性。

【藥代動力學】

在64位癌癥伴骨轉移的患者中單次和多次5分鐘和15分鐘滴注唑來膦酸2、4、8和16 mg給藥,獲得了以下藥代動力學數據,這些數據顯示本品不具有劑量依賴性。暫未獲得骨質疏松癥和Paget’s病患者的藥代動力學數據。

開始滴注唑來膦酸后,活性物質的血漿濃度快速升高,輸液結束時達到峰值,4小時后血漿濃度迅速降至低于峰值的10%,24小時后降至小于峰值的1%,在之后的延續期內濃度均很低,不超過峰值的0.1%。

唑來膦酸靜脈給藥的消除呈三相過程:從體循環中快速雙相消失,半衰期t? α和t? β分別為0.24小時和1.87小時;然后是1個長消除相,終末消除半衰期t? γ為146個小時。多次給藥后(每28天給藥一次),血漿中沒有活性物質蓄積。推測早期處置階段(α和β,以及上文的t?值)代表了快速吸收至骨內以及經腎臟排泄。

唑來膦酸不被代謝并且以原形經腎臟排泄。在最初24小時內,給藥劑量的39±16%以原形形式出現在尿中,而剩余藥物主要與骨組織結合。活性成份被非常緩慢地從骨骼組織釋放入體循環中,并經腎臟消除。全身清除率為5.04±2.5 L/h,與劑量無關,并且不受性別、年齡、種族或體重的影響。研究表明,受試者之間和受試者內的唑來膦酸血漿清除率差異分別為36%和34%。輸液時間從5分鐘增加為15分鐘可使輸液結束時的唑來膦酸濃度下降30%,但對血漿濃度-時間曲線下面積沒有影響。

特殊人群

唑來膦酸腎臟清除與肌酐清除具相關性,在一項有64例病人進行的試驗中,患者唑來膦酸清除率的均值為84±29ml/min(范圍由22~143ml/min),為肌酐清除率的75±33%。對比腎功能正常病人,輕中度腎功能損傷患者0~24小時的AUC值有所增加,大約增加30~40%,但多劑量給藥不產生藥物蓄積作用。這表明:輕度(Clcr = 50~80 ml/min)和中度(Cl cr= 30~50 ml/min)腎功能損傷患者在使用唑來膦酸時無需調整給藥劑量。由于嚴重腎功能損傷患者(肌酐清除率小于35ml/min)的臨床安全性數據有限,對這類人群目前還沒有給出唑來膦酸的推薦劑量。本品禁用于肌酐清除率<35 ml/min的患者,其會使該人群腎衰風險增加(參見【注意事項】)。對于肌酐清除率≥35 ml/min的患者不需要進行劑量調整。

【貯藏】 密閉保存。

【包裝】 直立式聚丙烯輸液袋,100ml/袋。

【有效期】 36個月

開蓋后:2~8℃保存24小時

本品不含防腐劑,從微生物污染方面考慮,開蓋后藥品應立刻使用。如果沒有及時使用,使用人應在用前確保存儲時間和保存條件的前提下使用本品,正常情況下,2~8℃條件保存不超過24小時。

【執行標準】

【批準文號】

【生產企業】

企業名稱:四川科倫藥業股份有限公司

生產地址:四川省成都市新都衛星城工業開發區南二路

郵政編碼:610500

電話號碼:028-86130259

傳真號碼:028-86139152

網址:m.gzguopai.com.cn

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【規格】100ml:5mg(按C5H10N2O7P2計)

 

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